灵活胖子的进步之路

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2022/12/11阅读:29主题:山吹

曲美木单抗联合德瓦鲁单抗治疗不可切除肝细胞癌

前言

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的最常见原因之一,大多数患者需要全身治疗,因为在诊断时即为晚期或在局部干预治疗后复发。多激酶抑制剂,如索拉非尼和仑伐替尼,在治疗不可切除肝细胞癌方面广泛应用许多研究对PD-1或PD-L1抑制剂与不同的多激酶、血管内皮生长因子(VEGF)或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)抑制剂的组合进行了评估。其中,阿替利珠单抗(抗pd - L1) + 贝伐珠单抗(抗VEGF)与索拉非尼相比,首次显示总生存率提高。

CTLA-4和PD-L1抑制剂组合已显示出与互补免疫刺激效应相关的附加抗肿瘤活性。在2期试验中(研究22;NCT02519348),单次高剂量曲美木单抗(抗CTLA-4)联合德瓦鲁单抗(抗PD-L1),称为T3001D或STRIDE方案,以及德瓦鲁单抗单药治疗在先前使用索拉非尼治疗或对索拉非尼不耐受的不可切除肝细胞癌患者中表现出临床活性和可管理的安全性。本研究是一项随机、开放标签、多中心、全球的3期HIMALAYA试验(NCT03298451),旨在评估STRIDE方案、德瓦鲁单抗单药治疗与索拉非尼在未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌患者中的疗效。

方法

纳排标准:符合条件的患者年龄为18岁或以上,经组织学证实为肝细胞癌,既往无全身治疗,且不适合局部区域治疗。患者患有巴塞罗那临床肝癌B期或C期,Child-Pugh评分A级,东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态评分为0或1,并且根据实体瘤反应评估标准1.1版(RECIST v1.1)至少有一个可测量的病变。排除标准包括有临床意义的腹水(定义为需要非药物干预的腹水)、门静脉主干血栓形成、乙型和丙型肝炎病毒感染。

试验设计和干预措施: 最初,有四个治疗组,患者被随机平均分配接受以下治疗:300mg 曲美木单抗一剂+ 1500 mg 德瓦鲁单抗每4周一剂(方案称为STRIDE); 1500 mg 德瓦鲁单抗每4周一剂;75mg 曲美木单抗每4周四剂+ 1500 mg 德瓦鲁单抗每4周一剂(方案称为T751D);400 mg 索拉非尼每天两次。当HIMALAYA试验开始时,研究22试验正在进行,评估STRIDE、德瓦鲁单抗或曲美木单抗单药治疗和T751D方案在不可切除的肝细胞癌患者中的应用,旨在为HIMALAYA试验提供信息。来自研究22的分析数据表明,尽管所有方案都有可接受的副作用和可管理的安全性,T751D在疗效方面与德瓦鲁单抗单药治疗没有显著差异。因此,HIMALAYA试验的T751D的入组被关闭,方案被修改为1:1:1随机分配患者接受STRIDE、德瓦鲁单抗或索拉非尼。随机分层根据大血管是否侵犯,肝脏疾病的病因以及ECOG性能状态。

评估: 随机分组前28天,使用RECIST v1.1标准进行CT或MRI评估肿瘤,在随机分组后的48周内,每8周评估一次肿瘤,此后每12周评估一次肿瘤,直到确认进展。对所有患者通过欧洲癌症研究与治疗组织的30项生活质量问卷进行评估。患者的健康状况得分从1到100分不等,得分越高,健康状况越好。不良事件按照不良事件标准4.03版进行分级。在第一次试验剂量前评估德瓦鲁单抗和曲美木单抗的抗药物抗体,治疗期间评估一次,治疗停止后评估一次。采用结合肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞阳性评分方法,通过VENTANA SP263测定筛选时提供的肿瘤活检样本中PD-L1的表达。以任意强度PD-L1染色的肿瘤细胞和免疫细胞占肿瘤面积的比例计算肿瘤面积阳性(TAP)评分。PD-L1状态定义为阳性(TAP 大于等于1%)或阴性(TAP小于1%)。

终点: 主要结局是STRIDE与索拉非尼的总生存期比较,总生存期定义为从随机化日期到任何原因死亡的时间。德瓦鲁单抗与索拉非尼的总体生存率的非劣效性和优越性是次要结局。其他次要终点包括总生存率(18个月、24个月和36个月)、无进展生存期、进展时间、客观缓解率、疾病控制率、使用RECIST v1.1评估每位研究者的缓解持续时间、患者报告的结局、安全性和抗药物抗体。

统计分析

该方案计划对总生存期进行一次中期分析。最终分析计划在第一个患者被随机分配后约37.5个月进行。到2021年8月27日,试验进行到47个月时,STRIDE组和索拉非尼组共发生555例总生存事件。采用分层log-rank检验分析总生存期,并对分层因素进行了调整。使用分层Cox比例风险模型评估STRIDE与索拉非尼的疗效,并对分层因素进行调整,得到相应的置信区间(CI)和P值。对于非劣效性分析,在最终分析中,德瓦鲁单抗组和索拉非尼组估计发生了560起事件,提供84%的能量。截至2021年8月27日,德瓦鲁单抗组和索拉非尼组共发生573例总生存事件。

结果

从2017年10月至2019年6月,在16个国家的181个地点对1950名患者进行了筛查,1171名患者被随机分配接受STRIDE(393)、德瓦鲁单抗(389)或索拉非尼 (389)。各治疗的基线特征基本平衡(表1)。

停止治疗后,STRIDE组、德瓦鲁单抗组和索拉非尼组分别有40.7%、43.2%和45.0%的患者接受了后续的二线抗癌治疗。在安全性分析人群中,STRIDE组182例(46.9%)患者,德瓦鲁单抗组188例(48.5%)患者,索拉非尼组134例(35.8%)患者在疾病进展后继续治疗至少一个周期。30例患者(7.6%)被随机分配到STRIDE组,使用曲美木单抗 + 德瓦鲁单抗治疗。 在数据截止时,STRIDE、德瓦鲁单抗和索拉非尼的中位随访时间分别为33.18(31.74 - 34.53)、32.56(31.57 - 33.71)和32.23(30.42 - 33.71)个月。

OS

STRIDE与索拉非尼的优势分析: 在数据截止时,STRIDE组262例(66.7%)患者死亡,索拉非尼组293例(75.3%)患者死亡(总生存危险比,0.78;96.02% CI,0.65 - 0.93;P=0.0035;图1A)。STRIDE组的中位总生存期为16.43个月(95% CI, 14.16 ~ 19.58),而索拉非尼组为13.77个月(95% CI, 12.25 ~ 16.13)。STRIDE和索拉非尼的生存率在18个月时分别为48.7% (95% CI, 43.6 ~ 53.5)和41.5% (95% CI, 36.5 ~ 46.4), 24个月时分别为40.5% (95% CI, 35.6 ~ 45.3)和32.6% (95% CI, 27.9 ~ 37.4), 36个月时分别为30.7% (95% CI, 25.8 ~ 35.7)和20.2% (95% CI, 15.8 ~ 25.1)。

德瓦鲁单抗与索拉非尼的非劣效性分析: 数据截止时,德瓦鲁单抗组280例(72.0%)患者死亡,索拉非尼组293例(75.3%)患者死亡(总生存危险比,0.86;95.67% CI, 0.73-1.03;非劣效性边际是95.67% CI的上界,为1.08)。达到了非劣效性,我们也测试了德瓦鲁单抗与索拉非尼的优势。德瓦鲁单抗没有表现出优于索拉非尼 (P=0.0674)。德瓦鲁单抗的中位总生存期为16.56个月(95% CI, 14.06 ~ 19.12)。德瓦鲁单抗组18个月生存率为47.4% (95% CI, 42.4 ~ 52.3), 24个月生存率为39.6% (95% CI, 34.8 ~ 44.5), 36个月生存率为24.7% (95% CI, 20.0 ~ 29.8)。

其他分析: 总体生存Kaplan - Meier曲线的延迟分离提示可能存在非比例性。为了进一步表征所观察到的延迟,我们进行了一项分析,计算了治疗至9个月和9个月后的分段常数治疗效果的风险比。STRIDE与索拉非尼9个月前的风险比为0.87 (95% CI, 0.68 ~ 1.11), 9个月后的风险比为0.70 (95% CI, 0.56 ~ 0.89)。

德瓦鲁单抗与索拉非尼在9个月前的风险比为0.98 (95% CI, 0.77 ~ 1.24), 9个月后的风险比为0.77 (95% CI, 0.61 ~ 0.97)。在临床相关亚组中,STRIDE和德瓦鲁单抗与索拉非尼的治疗效果基本一致。

次要疗效终点

总体而言,STRIDE组335例(85.2%)患者进展或死亡,德瓦鲁单抗组345例(88.7%)患者进展或死亡,索拉非尼组327例(84.1%)患者进展或死亡。STRIDE与索拉非尼的无进展生存风险比为0.90 (95% CI, 0.77 - 1.05),德瓦鲁单抗与索拉非尼的无进展生存风险比为1.02 (95% CI, 0.88 - 1.19)(图1B)。在数据截止时,STRIDE组无进展的患者比例为12.5%,德瓦鲁单抗组为8.2%,索拉非尼组为4.9%。STRIDE组的中位进展时间为5.4个月(95% CI, 3.8 ~ 5.6), 德瓦鲁单抗组为3.8个月(95% CI, 3.7 ~ 5.4), 索拉非尼组为5.6个月(95% CI, 5.1 ~ 5.8)。每位研究人员评估确认的客观有效率为STRIDE组20.1%,德瓦鲁单抗组17.0%,索拉非尼组5.1%(表2)。3.1%的STRIDE患者,1.5%的德瓦鲁单抗患者,0%的索拉非尼患者观察到确认的完全缓解。STRIDE的中位(四分位数范围)缓解持续时间为22.3个月(8.5至未达到),德瓦鲁单抗为16.8个月(7.4至未达到),索拉非尼为18.4个月(6.5至26.0)。STRIDE组12个月时仍有反应的患者比例为65.8%,德瓦鲁单抗组为57.8%,索拉非尼组为63.2%。STRIDE组患者报告的整体健康状况或生活质量恶化的中位时间为7.5个月,德瓦鲁单抗组为7.4个月,索拉非尼组为5.7个月(图2)。

安全性

安全性分析包括1302例接受至少一剂STRIDE (388)、德瓦鲁单抗 (388)、索拉非尼 (374)或T751D (152)的患者。在STRIDE组、德瓦鲁单抗组和T751D组,德瓦鲁单抗治疗的中位(范围)总持续时间分别为5.5(0.4 - 42.7)、5.5(0.2 - 44.4)和4.6(0.7 - 44.2)个月。索拉非尼治疗的中位(范围)总持续时间为4.1个月(0.1至38.6)。在接受STRIDE、德瓦鲁单抗、索拉非尼和T751D治疗的患者中,任何不良事件,无论其归属,分别发生在378例(97.4%)、345例(88.9%)、357例(95.5%)和145例(95.4%)(表3)。3级或4级不良事件分别发生在STRIDE组196例(50.5%)、德瓦鲁单抗组144例(37.1%)、索拉非尼组196例(52.4%)和T751D组60例(39.5%)。在接受STRIDE、德瓦鲁单抗、索拉非尼和T751D治疗的患者中,分别有53例(13.7%)、32例(8.2%)、63例(16.8%)和23例(15.1%)发生了导致停药的不良事件。在接受STRIDE、德瓦鲁单抗、索拉非尼和T751D治疗的患者中,分别有30例(7.7%)、26例(6.7%)、27例(7.2%)和12例(7.9%)发生了不良事件和死亡结局。

免疫介导的不良事件中,在接受STRIDE、德瓦鲁单抗、索拉非尼和T751D治疗的患者中,分别有78例(20.1%)、37例(9.5%)、7例(1.9%)和29例(19.1%)发生导致高剂量糖皮质激素治疗的免疫介导事件。最常见的免疫介导事件是肝脏事件、腹泻/结肠炎和皮炎/皮疹。在接受STRIDE、德瓦鲁单抗、索拉非尼和T751D治疗的患者中,免疫介导事件导致停药的患者分别为22例(5.7%)、10例(2.6%)、6例(1.6%)和8例(5.3%)。无论治疗的因果关系如何,肝脏和出血不良事件的频率在各组中是相当的。3级或4级治疗相关出血事件分别在接受STRIDE、德瓦鲁单抗、索拉非尼和T751D的患者中发生,分别为0.5%、0%、1.1%和2%。

分别在接受STRIDE、德瓦鲁单抗和T751D治疗的9例(3.1%)、7例(2.5%)和5例(4.6%)患者中检测到治疗诱导的抗德瓦鲁单抗抗体;检测到中和抗体的患者分别为5例(1.7%)、2例(0.7%)和0例。在接受STRIDE治疗的20例患者(11.0%)和接受T751D治疗的22例患者(21.6%)中检测到治疗诱导的抗曲美木单抗抗体;检测到中和抗体的患者分别为8例(4.4%)和16例(15.7%)。

讨论

STRIDE方案,单剂量曲美木单抗联合德瓦鲁单抗,与索拉非尼相比在无法切除的肝细胞癌患者(之前未接受全身治疗)的总生存期有统计学意义的改善。在这个成熟的数据集中,30.7%的36个月生存率和Kaplan-Meier分析中观察到的平台期是令人鼓舞的,但仍需要更长期的数据。

德瓦鲁单抗单药治疗被发现总体生存率不低于索拉非尼。STRIDE和德瓦鲁单抗的临床活性也得到了HIMALAYA研究结果的支持,表明添加单剂量曲美木单抗足以增加德瓦鲁单抗的临床活性。在机制上,CTLA-4在抗肿瘤免疫反应中早期抑制淋巴细胞的启动和激活,并以比CD28更高的亲和力与CD80/86结合,从而拮抗CD28介导的共刺激。PD-L1调节肿瘤微环境中的免疫反应,下游的淋巴细胞活化。当CTLA-4和PD-L1抑制剂联合使用时,抗肿瘤效果可能会增强,特别是在每种单一疗法都表现出临床活性的肿瘤类型中,如肝细胞癌和黑色素瘤。

尽管HIMALAYA试验的目的不是直接比较STRIDE和德瓦鲁单抗单药治疗,但我们推测,基于对core -smoothed风险估计的探索性评估,曲美木单抗随着时间的推移增加了德瓦鲁单抗的总生存获益, CTLA-4抑制剂可能推动了STRIDE组的长期总生存。这与先前关于抗CTLA-4治疗晚期黑色素瘤患者的报道一致。这些发现,结合STRIDE和德瓦鲁单抗的Kaplan - Meier曲线与索拉非尼的曲线的延迟分离,提示可能存在非比例性;然而,一项关于STRIDE与索拉非尼、德瓦鲁单抗与索拉非尼治疗与时间之间线性相互作用的探索性试验显示,两组比较均无显著相互作用。

虽然STRIDE和索拉非尼的Kaplan-Meier估计中位无进展生存期相似,但在最终数据截止时,12.5%的接受STRIDE治疗患者仍无进展,而接受索拉非尼治疗的为4.9%。

此外,在STRIDE组中,46.9%的患者在客观疾病进展后继续接受至少一个周期的治疗。我们推测,研究者评估这些患者仍受益于治疗,这表明进展并不意味着治疗耐药性。与肝细胞癌的其他报告一致,这些发现表明,无进展生存期可能不是临床获益的直接衡量标准,支持重新评估该适应症中预测总生存期的反应标准。

STRIDE和德瓦鲁单抗不良事件的发生率、频率和严重程度与每种药物的已知安全性特征一致,没有发现新的安全信号。与德瓦鲁单抗相比,STRIDE组免疫介导不良事件的频率和严重程度更高。STRIDE和德瓦鲁单抗与肝毒性无关,且未观察到与治疗相关的胃肠道或食管静脉曲张出血事件。

试验的局限性包括以下几点:首先,采用了开放标签设计。其次,随机分组没有按地理区域分层,这可能导致局部治疗实践的变异性在各组间不平衡。最后,该试验排除了门静脉主干血栓形成的患者。

总之,与索拉非尼相比,STRIDE方案在总生存期方面有统计学意义上的改善。德瓦鲁单抗单药治疗的总生存率不低于索拉非尼。STRIDE方案和德瓦鲁单抗单药治疗均显示出良好的获益-风险分布。

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