留胡子的豆腐

V1

2022/06/14阅读:18主题:萌绿

灭活疫苗初始免疫后,接种mRNA疫苗加强针,可以触发对Omicron的强烈免疫。

灭活疫苗初始免疫后,接种mRNA疫苗加强针,可以触发对Omicron的强烈免疫。

目前,针对新冠病毒的疫苗存在灭活疫苗,蛋白亚单位疫苗,腺病毒载体疫苗,mRNA疫苗以及DNA疫苗。自新冠疫苗爆发后,全世界范围内有116亿剂疫苗用于接种,其中科兴CoronaVac 和北京生物制品研究所开发的BBIBP-CorV灭活疫苗接种剂量占到45%,预防效率为65-85%。由于疫苗初始疫苗后,抗体水平的衰减和新型新冠突变株的不断出现,已经有超过18亿剂疫苗用于加强免疫。

除灭活疫苗外,所有已批准的新冠疫苗抗原设计都是基于Wuhan-SARS-CoV-2原始株Spike序列,这是因为靶向Spike蛋白的抗体具有非常强烈的中和活性。当VOC变异株出现时,尤其是,2021年11月份出现的Omicron变异株,其Spike序列发生30多个突变,RBD区域存在15个突变,通过接种现有批准疫苗获得的免疫预防效率会发生非常显著的下降。因此,急需研究更加有效的疫苗策略,来应对高传播性和极强免疫逃脱能力的Omicron变异株以及其不断变异的亚型。

在现有批准的新冠疫苗中,mRNA疫苗的预防效果无疑是最好的。但是,在新冠疫苗早期,由于各种条件的限制或者不同的接种策略,一些国家选择接种其他类型的疫苗。最近,有些研究表明,与同源接种策略相比,异源接种策略,例如在灭活初始免疫后接种腺病毒疫苗或者mRNA疫苗加强针,或者在腺病毒疫苗后接种mRNA疫苗加强针,有着非常好的耐受性,免疫反应也会得到进一步提升。

在2022年5月13号,Qiang Pan-Hammarström在Nature Communicatons 上发表文章:Heterologous immunization with inactivated vaccine followed by mRNA-booster elicits strong immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant。他们发现,2剂灭活疫苗接种者接种mRNA疫苗加强针后,可以极大提升血清中靶向G614以及Omicron变异株的anti-RBD或者anti-Spike 抗体水平。这种异源加强接种组中anti-RBD或者anti-Spike 血清抗体水平和中和抗体水平可以达到接种3剂同源mRNA疫苗组或者感染新冠后再接种mRNA疫苗组的相似水平,但是,要明显高于接种3剂同源型灭活疫苗组的水平。同接种2剂或者3剂同源灭活疫苗相比,这种异源加强接种策略还能非常显著地提升RBD特异性的记忆B细胞和S1特异性的T细胞反应。总之,这篇文章证实接种灭活疫苗的人群接种mRNA疫苗加强针是非常有益的,因为这种异源加强接种策略可以非常显著地提升靶向包括Omicron在内的病毒变异株的体液和细胞免疫反应。

异源接种增强体液免疫反应

anti-RBD血清抗体水平

研发人员将175个疫苗接种人群划分为接种灭活疫苗组(科兴或者北生所)和接种mRNA疫苗组(BNT162b2/mRNA-1273)两大类,然后根据接种时间和剂量又进一步划分为不同的亚组。他们发现,血清抗体水平会随着时间发生下降。在接种2剂mRNA疫苗第85天,血清抗体水平发生非常显著的下降。2针灭活疫苗+1针mRNA疫苗加强针的接种者血清中anti-G614 RBD 抗体水平同2针灭活疫苗的接种者相比发生非常显著的提升(6.3-17.2)。有意思的是,灭活疫苗+mRNA疫苗异源接种者同接种3针mRNA同源型疫苗的接种者或者感染新冠后再接种mRNA疫苗者体内产生的anti-G614 RBD 血清抗体水平是相似的。非常不幸的是,灭活疫苗作为同源型加强针无法进一步提升anti-G614 RBD 血清抗体水平。

研发人员检测不同接种组对其他VOC变异株的血清抗体水平,结果发现相比于Beta和Omicron,不同接种疫苗组血清对Delta具有更加明显的血清交叉结合能力。与2针灭活疫苗的接种组相比,接种第3针mRNA疫苗的异源接种组对Beta的血清交叉结合能力提升9.1-26.7倍,对Delt的血清交叉结合能力提升7.4-17.8倍,对Omicron的血清交叉保护能力提升9.9-18.6倍,可以达到接种3针mRNA疫苗组或者感染新冠再接种mRNA疫苗组的水平。

不同疫苗接种组,anti-RBD IgG抗体水平。
不同疫苗接种组,anti-RBD IgG抗体水平。

血清中和活性

接种3针灭活疫苗组对G614的血清中和能力同接种灭活疫苗+mRNA疫苗的异源加强组以及3针mRNA疫苗组相比是相似的(平均滴度,640)。但是,同2针灭活疫苗接种组或者3针灭活疫苗接种组相比,接种灭活疫苗+mRNA疫苗的异源加强组对Beta/Delta/Omicron血清中和活性要明显更高(平均滴度,80,320,20)。

不同疫苗接种组对新冠变异株的血清中和活性。
不同疫苗接种组对新冠变异株的血清中和活性。

异源接种增强细胞免疫反应

在灭活疫苗+mRNA疫苗异源接种组中,外周血中RBD特异性的,分泌IgG抗体的B细胞数量要比2剂灭活疫苗组高出30.8-73.1倍,要比2剂mRNA疫苗组高出2.9-5.5倍。S1特异性的,分泌的IL-2+/IFN-γ T细胞数量要比接种2剂灭活疫苗组或者2剂mRNA疫苗组高出7.2-24.0。异源接种组对特异性的B细胞和T细胞数量的增强作用显著超过3针灭活疫苗接种组。非常有意思的是,尽管在异源接种组中,外周血中RBD特异性的,分泌IgG抗体的B细胞数量同3针mRNA疫苗接种组以及感染后再接种mRNA疫苗组是相似的,但是,异源接种组的S1特异性的T细胞反应是所有疫苗接种组中最强的。

不同疫苗接种组中特异性的记忆B细胞和T细胞反应
不同疫苗接种组中特异性的记忆B细胞和T细胞反应

结论

这篇文章的研究人员之前发现尽管anti-RBD血清抗体水平会在感染新冠后6-12个月发生显著下降,但是,记忆B细胞和记忆T细胞反应会持续到15个月,有助于预防重新感染。在这篇文章中,研究人员又发现与天然感染相比,疫苗接种人群的血清抗体水平下降地更加迅速。因此,在现有疫苗很难触发对Omicron具有交叉中和活性抗体的背景下,讨论疫苗接种人群的加强免疫策略是非常有必要的。

感染或者接种疫苗后产生的靶向Spike蛋白或者RBD区域的中和抗体对于阻断感染和清除病毒是非常重要的。在这篇文章中,研究人员发现2剂灭活疫苗接种组anti-G614 RBD血清抗体水平仅仅是2剂mRNA疫苗接种组的三分之一。但是,当着这两组初始免疫人群(灭活疫苗和mRNA疫苗)接种第3针mRNA加强针后,能够产生相似的特异性血清抗体水平,并且同新冠康复患者再接种mRNA疫苗产生的血清抗体也是相似的。更加重要的是,研究人员观察到异源接种组血清中靶向VOC的血清结合能力和中和能力以及RBD特异性的B细胞数量或者S1特异性的T细胞数量均要显著高于3剂灭活疫苗接种组。

RBD突变会导致血清抗体对VOC中和活性的下降,因此,测量anti-RBD血清抗体可以反应出血清对VOCs的中和活性。在这项研究中,血清中靶向Delta-RBD的血清抗体水平和靶向G614-RBD的血清抗体水平是相似的,与此形成对比的是,血清中靶向Beta-RBD的血清血清抗体,特别是靶向Omicron-RBD的血清抗体水平,均会发生非常显著的降低。重要的是,灭活疫苗+mRNA疫苗异源接种会导致血清对测试VOC变异株的血清结合抗体活性和血清中和活性发生非常显著的增加。在异源接种后,增强对Omciron的anti-RBD血清抗体和血清中和反应可能是由于初始免疫或者天然感染后抗体亲和力成熟的结果,增强现有中和抗体的亲和力以抵抗抗原表位的突变或者是由于刺激低水平的靶向Spike蛋白保守表位的中和抗体。此外,这项研究还发现灭活疫苗+mRNA疫苗异源接种诱发的S1特异性的T细胞数量要高于3剂mRNA疫苗同源接种组,异源接种测量的这种优势还需要进一步验证。

对于mRNA疫苗接种来说,第1针和第2针之间的接种时间间隔是4-6周,加强针接种则需要间隔6个月。有前期的数据现实,已经接种灭活疫苗的个体,在接种第1针mRNA疫苗后,在5周后接种第2针mRNA疫苗不会进一步提升免疫反应。因此,对于接种1针灭活疫苗的个体选择何时接种mRNA疫苗进行加强或者已经接种3针灭活后是否可以通过接种mRNA疫苗再进行加强还需要进行更加详细的研究数据

总之,从这篇文章中,我们可以看到,mRNA疫苗相较于灭活疫苗的优越性非常明显。尤其对于当下我们的新冠疫苗接种背景来说,具有非常现实的参考意义。

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