面对不断涌现的Omicron亚型，如何选择迭代新冠mRNA疫苗抗原？

初始免疫或者三针加强Moderna/Pfizer新冠mRNA疫苗后，在面对Omicron各个亚型以及其他VOCs，血清中和抗体到底会有怎么样的差异？最近，在搜集这方面的资料，希望从中可以找到一些在设计新冠迭代mRNA疫苗编码抗原时需要特别注意的因素。相比于蛋白亚单位类的疫苗，艾博仅仅用32天就完成从Omicron mRNA序列设计到获得小鼠免疫数据。就算出现再多的变异株，似乎只要拿到原始的基因序列，迅速合成出mRNA即可，无须在抗原合理设计上面浪费时间。然而，随着不断出现的变异株，尤其是各个Omicron变异株亚型，合理选择并且优化抗原结构实现更加广谱高质量的抗体成为一个必须要面对的抉择。有时候，没得选，反而是不用思虑太多。一旦摆在面前的路多了起来，考验能力的时刻才会真正来临。

不断演化出Omicron新亚型

最近几个月以来，Omicron变异株的广泛传播，对现有疫苗和中和性抗体治疗带来严重的威胁。更加令人担忧的是，Omicron在原有基础上不断演化出新的亚型。最近新增感染有95%都是BA.2造成的，Omciron亚型BA.2已经超越BA.1，成为当前最主要传播的新冠变异株。

与BA.1 Spike相比，BA.1.1唯一的区别是具有R346K突变。

与BA.1 RBD相比，BA.2含有3个额外突变，包括T376A，D405N，R480S，而缺乏BA.1携带的G446S和G496S。位于BA.1上面的S371L突变在BA.2变成S371F。BA.1和BA.2在RBD序列上的差异导致它们在面对多种治疗性抗体时展现出不同的耐受性。

最近新出现变异株同BA.2具有完全相同的RBD序列，只是在L452和F486发生额外突变，BA.2.12.1发生L452Q突变；BA.2.12发生L452M突变；BA.4/BA.5发生L452R+F486V突变。与BA.2相比，这些新出现的亚型具有更加高的传播速率。在美国新增感染病例中BA.2.12.1感染占到将近30%，在比利时新增病例中BA.2.13感染占到5%，而在南非新增病例中BA.4/BA.5感染占到50%。

比较Omicron免疫逃脱能力

近期，国内谢晓亮组的研究数据显示，3针科兴灭活疫苗的接种者（接种4周后），血清中靶向Omicron亚型的中和抗体滴度差不多处于同一水平。然而，仔细分析，可以发现Omicron亚型的免疫逃脱能力还是有区别的，BA.2.12.1免疫逃脱能力强于BA.2.123，BA.2.123免疫逃脱能力又强于BA.2，而BA.4/BA.5展现出最强的免疫逃脱能力。Omicron亚型之间的免疫逃脱差异在接种3针灭活疫苗且发生BA.1突破性感染的血清中展现地更加明显，与靶向BA.1 NT50相比，血清靶向其他Omicron亚型的NT50下降1.86-7.98倍。这表明，与BA.1/BA.2相比，新出现的Omicron亚型要展现出更强的免疫逃脱[5]。

研发人员分离到BA.4/BA.5活病毒，测定其对BA.1感染触发的血清中和抗体反应（收集症状开始23天后的血清，此时感染激发的血清中和活性达到平台期）。在未接种疫苗组感染BA.1组，血清对BA.1 的FRNT50为275，而对BA.4 /BA.5的FRNT50分别为36/37，降低7.6/7.5倍。在接种疫苗组（Pfizer BNT162b2）发生BA.1突破性感染组，血清对BA.1的FRNT50是507，而对BA.4/BA.5分别为158/198，降低3.3/2.6倍。BA.4/BA.5对BA.1触发的血清中和能力的逃脱（下降2.6-7.6倍）显然要比BA.1自身对mRNA疫苗触发的血清中和能力逃脱弱（下降80倍）很多。由于BA.1感染人群血清对BA.4/BA.5 血清中和抗体滴度很低，特别是未接种疫苗组，因此BA.4/BA.5有可能会导致新一波的感染峰[2]。

加强针增强对Omicron亚型的免疫

研究人员对BA.1.1是否可以逃脱现有新冠mRNA触发的免疫力进行研究，收集完成Moderna/Pfizer初始免疫接种者2-3周血清。与血清对原始株的中和抗体滴度相比，靶向BA.1.1血清中和抗体滴度骤降80.4倍，而靶向Alpha,Beta,Delta血清中和抗体滴度分别只下降1.3倍，5.1倍，2.2倍。然而，在接种加强针（第3针）以后，会极大提升靶向BA.1.1血清中和抗体滴度，相比血清靶向原始株血清抗体滴度相比，只降低3.7倍。类似的情况，也出现在疫苗接种者血清对BA.2中和抗体反应里[1]。

不管是在 BNT162b2初始免疫的基础上接种第3针加强，还是进行异源加强，均会提升血清中和抗体滴度，而且触发的靶向各个Omicron亚型的血清中和抗体滴度大致是相当的[3]。

以上数据，在完成现有mRNA疫苗免疫基础上，接种第3针加强针，不仅可以提升靶向VOCs血清中和抗体滴度，还可以提升血清中和抗体的广谱性，特别是触发的血清中和抗体对Omicron各个亚型的中和能力是相当的。

BA.1感染对Delta血清中和抗体反应的影响

研究人员收集BA.1感染者症状出现第6天和第23天的血清，测定其对新冠不同突变株血清中和抗体反应。在接种疫苗组（接种BNT162B2疫苗或者腺病毒新冠疫苗），血清对BA.1的FRNT50从42提升到575（增加13.6倍），而未接种疫苗组的血清对BA.1的FRNT50从46提升到272（增加6倍）。有意思的是，接种疫苗组血清对Delta的FRNT50从192上升到1091（增加5.7倍）而未接种疫苗组血清对Delta的FRNT50从28上升到91（增加3倍）。在第23天时，与接种疫苗组相比，未接种疫苗组血清FRNT50对BA.1下降2.2倍，对BA.2下降4.8倍，对Delta下降12倍，对Beta下降9.6倍，对原始株下降17.9倍。这些数据表明接种现有mRNA疫苗+BA.1感染有效触发靶向VOCs血清中和抗体，相反，未接种疫苗而感染BA.1仅仅触发极其狭窄的血清中和抗体反应[4]。

Omicron抗原只能触发同源型血清中和抗体

我们在前面的文章提到，不管是用编码BA.1 RBD 的mRNA疫苗，还是用编码BA.1 Spike 的mRNA疫苗初始免疫小鼠后，触发的血清中和抗体均呈现出有极其明显的毒株特异性，产生高滴度的靶向OmicronBA.A变异株的血清中和抗体，但是几乎无法产生靶向野生株，Beta，Delta变异株的血清中和抗体。

总结

通过梳理近期Omicron亚型的血清学特征，可以发现已获批的Moderna/Pfizer 新冠原始住mRNA疫苗依然具备非常显著的优势，接种加强针后，血清中和抗体的滴度和广谱性均得到提升。令人意外的是，接种原始株疫苗发生BA.1突破性感染，居然可以显著提升靶向包括Delta的其他VOCs血清中和抗体滴度。

谢晓亮组近期的工作发现，接种疫苗后出现BA.1突破性感染，唤醒的是由原始株触发的体液免疫记忆细胞，产生靶向原始株和BA.1的血清中和抗体。由于R346K和L452突变，会导致BA（R346K）,BA.2.13(L452M),BA.2.12.1(L452Q),BA.4/BA.5(L452R)逃过这些抗体的中和能力。此外，BA.1感染还可以产生一类BA.1特异性的抗体，只能强有力的中和BA.1，无法中和原始株，而D405N和F486N的突变使得BA.2亚型以及BA.4/BA.5能够大部分BA.1特异性的中和抗体。因此，单独BA.1对于疫苗的开发来说并不是一个非常理想的抗原。通过原始株抗原+Omicron抗原组合，或许才能实现更加广谱高效的免疫保护。至于如何从众多Omicron亚型中筛选优化出合理的抗原，还需要进一步的研究。

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1.Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron Sub-lineages BA.1, BA.1.1, and BA.2.

2.Omicron sub-lineages BA . 4 / BA . 5 escape BA . 1 infection elicited neutralizing immunity.

3.SARS-CoV-2 Omicron sublineages show comparable cell entry but differential neutralization by therapeutic antibodies.

4.Omicron infection enhances Delta antibody immunity in vaccinated persons.

5.BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron BA.1 infection