灵活胖子的进步之路

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2022/10/31阅读:26主题:山吹

TACE预后预测:初始ORR和最佳ORR谁更好?

前言: 对于中晚期不可切除的肝细胞癌(HCC),经动脉化疗栓塞(TACE)是标准的治疗手段。在临床研究中,衡量患者预后的最佳指标是总生存率(OS)。但是,将OS作为终点,需要捕获足够的事件。也就是需要较大的样本量和较长的随访时间。这大大增加临床研究的难度。根据改良的实体瘤反应评价标准(mRECIST),客观反应(ORR)和与生存密切相关且早期可获得,被认为是一种可靠的替代终点。

在临床工作中,医师会根据患者的病情“按需”进行多次TACE。我们将患者第一次TACE后出现反应定义为初始ORR,将患者多次TACE过程中出现的最佳反应定义为最佳ORR。这就出现了一个问题,即初始ORR和最佳ORR谁是才是最好的替代终点。目前,初始ORR和最佳ORR有时被放在一起预测生存。从理论上讲,初始ORR可以在尽可能早的时间发挥替代作用。然而,在本研究中,未出现初始ORR的后续反应者仍然比持续无反应者表现出更好的预后结果。这表明使用初始ORR作为终点可能忽略了后续反应者获得的生存效益。

出现这个争议的一个潜在原因是肿瘤负荷对TACE次数的影响。对于小的孤立性结节,一次TACE后就无需再次手术,初始ORR即可作评估指标。而大的或多的结节,由于初次TACE手术后坏死不完全或肿瘤存活,通常需要重复TACE,使用最佳ORR作为评估指标就准确。因此,肿瘤负荷这一特殊的异质性特征可能会影响ORR评估预测生存期的最佳时机。

方法: 我们收集了2010年1月到2016年5月,来自中国17个三级中心的3794例不能切除的接受TACE的HCC患者。纳入标准:(1)从未接受过治疗;(2)至少一个结节>1厘米;(3)ECOG评分0-1分;(4) Child-Pugh评分A5-B7。排除标准:(1)血管侵犯或肝外扩散;(2)肿瘤自发破裂;(3)其他恶性肿瘤;(4)全身或局部联合治疗;(5)缺乏基线或随访影像;(6)失代偿性门脉高压症。 肿瘤的最大直径(Ts)和肿瘤数量(Tn)由两名独立人员使用增强CT或磁共振MRI图像测量,这两名人员对患者的临床数据都不知情。肿瘤负荷定义为Ts + Tn。根据我们之前的研究,即“6分和12分”标准,Ts + Tn小于等于6、Ts + Tn大于6但小于等于12和Ts + Tn大于12,分别对应低、中、高肿瘤负荷。优选超选择性TACE治疗,在治疗大的、多发肿瘤时,可按照“按需”进行多次TACE。

根据中国肝癌指南,在第一次TACE手术后4-6周需要动态对比增强CT或MRI常规评估肿瘤反应,此后每4-12周进行后续使用相同的方式评估。初始ORR定义为第一次TACE后的反应,与周期安排无关。最佳ORR定义为“按需”重复治疗中取得的最佳反应。如果连续几次TACE后都保持相同的反应而没有进一步改善,则初始ORR将被视为最佳ORR。采用mRECIST标准定义完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展性疾病(PD)。研究根据ORR的发生和发生时间将患者分为四组:(1)最初实现CR(简称“初始CR”)的患者;(2)在至少两个疗程后实现CR的患者(简称“后续CR”);(3)多次TACE后达到PR(简称“后续PR”)的患者;(4)治疗过程中未达到客观反应(简称“持续性无反应”)的患者。

统计: 定量变量比较采用Student t检验或Mann-Whitney U检验,分类变量比较采用卡方检验或Fisher确切度检验。OS定义为初始TACE到死亡之间的时间间隔,用Kaplan-Meier法计算OS,用log-rank检验进行比较。最后随访日期为2017年12月15日。用Cox回归确定预后因素和危险比(HR)。在Cox回归分析中,AFP值以200 ng/mL为截断值进行分类。使用SPSS和R 进行统计分析。

结果: 最终共纳入1549例患者。1047例(67.6%)患者ECOG PS 0分。肿瘤中位最大直径为6.1 cm 。 895例(57.8%)为单一结节。大约95%的患者为Child-Pugh A分级。TACE的中位次数为3次。中位随访时间为17.3个月。

初始ORR和最佳ORR分别为64.6%和70.1%。初始和最佳反应的平均时间分别为41.8和48.1天。547例初始无反应者中82例(15.0%)在重复TACE后发生反应。在反复TACE后反应状态发生变化的患者中(如PR为初始反应,CR为TACE疗程后最佳反应),平均到初始反应和最佳反应的时间分别为42和112天。多因素logistic回归显示ECOG PS和肿瘤负荷为非CR的预测因子。

整个队列的中位OS为28.0个月(95% CI 25.6-30.3)。补充图2A-C显示了根据不同响应类型的生存分析。在时间相关的Cox回归分析中,初始ORR和最佳ORR都是OS的独立预测因子。 低、中、高负荷患者的初始ORR分别为84.1%、68.7%、33.0%,最佳ORR分别为86.6%、72.1%、45.7%。两者之间的相对差异([最佳ORR -初始ORR] /初始ORR)分别为3.0%、4.9%和38.5%。

在OS方面,在低负荷人群中,初始反应者(中位OS ,47.2 vs 25.4 月)生存率显著优于初始无反应者;在中负荷人群(中位OS, 32.1 vs 18.3月)也一样;在高负荷人群(中位OS,16.8 vs 14.9月)无差别。在所有层次中,最佳反应者的生存期始终优于无反应者(中位OS,低、中、高肿瘤负荷分别为47.2 vs 22.7,33.4 vs 14.6,24.8 vs 11.1月)。

Cox回归分析显示,初始ORR和最佳ORR均为低负荷和中负荷人群OS的独立预测因子。然而,在高负荷人群中,最佳ORR不能预测OS。目前的研究结果在大多数具有不同特征的亚组中是一致的。在分层分析中,初始ORR与低、中负荷人群OS显著相关,但在高负荷人群中无显著相关性。而最佳ORR在各层间均与OS显著相关。

讨论: 初始ORR和最佳ORR的能否替代OS,取决于肿瘤负荷。在低/中肿瘤负荷人群中,初始ORR和最佳ORR均有预测预后价值,而对于高肿瘤负荷,初始ORR的敏感性低,最佳ORR则仍有预测价值。 随着肿瘤负荷的增加,初始和最佳ORR之间的相对差异显著增加(初始/最佳ORR分别为3.0%、4.9%和38.5%)。相应地,最佳ORR与生存率之间的相关性在低、中负荷中与初始ORR相似,但在高负荷中明显更好。这种差异也可以解释为什么一些研究报告的初始ORR和最佳ORR预后价值相似(纳入人群多为低、中肿瘤负荷人群)。

我们的研究也解释了“天花板效应”和“阈值效应”。对于低/中肿瘤负荷患者,在肿瘤坏死足够的情况下,初始TACE可能达到疗效的“天花板”,然而,对于肿瘤负荷高的患者,一次治疗几乎不足以跨过坏死的“阈值”,在两次或两次以上治疗后,初始和最佳反应之间可能会有更大的差异。、在之前的一项研究中,初始无反应的患者往往有更高的肿瘤负荷,然而在第二次TACE后,其后续反应率接近50%。需要注意的是,在反应状态发生变化的患者中,达到最佳反应状态的平均时间为112天,即大多数患者在初次接受1-2次TACE治疗后发生反应。但不排除少部分患者需进一步的治疗才能改变反应状态,但能受益的患者很少。考虑到多次手术会增加肝损伤的风险,如果在3次TACE治疗后反应状态没有改善,建议行进一步的替代方案。

综上所述,ORR评估的最佳时机应根据肿瘤负荷而定。对于Ts + Tn≤12的患者,初始ORR是最佳的,虽然最佳ORR预测价值也高,但初始ORR更及时。剩下的病人肿瘤负荷高,应首选最佳ORR。

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