留胡子的豆腐

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2022/04/26阅读:19主题:红绯

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CureVac/GSK公布二价mRNA新冠疫苗临床前数据

2022年4月21号,CureVac/GSK公布共同合作开发的二价mRNA新冠疫苗临床前数据,在BioRxiv上传预印本:Low-dose bivalent mRNA vaccine is highly effective against different SARS-CoV-2 variants in a transgenic mouse model,该款疫苗含有一半的Spike-Beta mRNA和一半的 Spike -Delta mRNA。此款低剂量(5ug),不含修饰核苷酸的二价mRNA新冠疫苗在临床前小鼠和大鼠模型中具备很好的保护效果。

前几天Moderna公司公布二价疫苗mRNA-1273.211临床2/3期数据,剂量是50ug和100ug,含有一半的Spike-WTmRNA和一半的Spike-Beta mRNA,mRNA-1273.211触发的靶向Omicron突变株的中和抗体滴度仅比mRNA-1273高出2倍,没有看到作为二价疫苗非常显著的优势。今天,我们来看看CureVac二价新冠mRNA疫苗具体的小鼠模型数据。

CureVac-mRNA 构造

CureVac-mRNA疫苗最大的特点是没有使用化学修饰的核苷酸,CDS序列编码的全长Spike分别来自CV2CoV.351(Beta), CV2CoV.617 (Delta), CV2CoV(原始株)。0.5 ug二价疫苗包括0.25 ug Spike-Beta和0.25 ug Spike-Delta。LNP授权自Acuitas Therapeutics 。具体的帽子结构,UTR序列,文章中并未公布。

##疫苗接种和攻毒试验设计

在第0天和第28天,给K18-hACE2小鼠接种疫苗,肌肉注射低剂量20ul /0.5ug CV2CoV (原始株疫苗), 0.5 μg CV2CoV.351 (Beta变异株疫苗), 0.5 μg CV2CoV.617.2 (Delta变异株疫苗), 0.25µg CV2CoV.351 + 0.25µg CV2CoV.617.2 (Beta 和Delta组合疫苗) ,未免疫对照组注射 20 μl NaCl 。在第0天(Prime)和第28天(Boost),第56天,分别收集血清。在第56天,对于接种疫苗小鼠组,在攻毒之前,每组处死4只老鼠,用来分析肺部和脾脏的细胞免疫反应。其余的小鼠,用于B.1.351或者B.1.617.2攻毒。攻毒4天后,采集小鼠口腔样品。攻毒10天后,解剖小鼠,采集器官样品,包括肺部,脾脏,下鼻甲,大脑,小脑。

小鼠疫苗接种和攻毒试验设计
小鼠疫苗接种和攻毒试验设计

重症和死亡率

所有接种疫苗的小鼠,攻毒后,均未出现新冠病毒引发的死亡,体重也未发生明显下降。相反,未接种疫苗的小鼠,注射生理盐水的对照组在接受Beta毒株和Delta毒株感染后,存活率和体重发生均发生明显下降(感染Beta毒株组小鼠全部发生体重下降,感染Delta毒株组67%小鼠体重发生下降)。以上数据表明在小鼠体内,接种原始株mRNA疫苗,Beta变异株mRNA疫苗,Delta变异株mRNA疫苗,Beta/Delta二价mRNA疫苗的小鼠均能引发非常好的预防保护效果。

接种不同疫苗组和对照组,攻毒完成后,死亡率和体重变化
接种不同疫苗组和对照组,攻毒完成后,死亡率和体重变化

病毒载量

在接种疫苗小鼠组中,除个别情况,第4天采集的口腔样品和第10天采集的肺部,大脑以及小脑样品中均未检测到新冠病毒基因组RNA或者是亚基组RNA(subgenomic RNA)。在接种单价疫苗的小鼠组中,新冠病毒在上呼吸道(conchae)中受到的抑制情况因不同的毒株而程度各异,但是,与未接种疫苗组相比,均显示出病毒复制受到抑制。在所有接种疫苗的小鼠组中Delta毒株复制均受到抑制,检测不到病毒亚基因组RNA存在。接种二价疫苗的小鼠对于Betla毒株在下鼻甲的抑制程度大致和接种Spike-Betla mRNA疫苗的小鼠组程度相当。通过以上数据,可以发现新冠病毒变异株在上呼吸道中的复制能力有差异,但是普遍要比肺部更难抑制清除,即便在有特异性疫苗存在的情况,依然无法彻底清除下鼻甲中某些新冠病毒变异株的复制。

接种不同疫苗小鼠组感染不同新冠毒株后,体内病毒复制情况
接种不同疫苗小鼠组感染不同新冠毒株后,体内病毒复制情况

血清抗体

所有接种疫苗小鼠组血清RBD结合抗体滴度普遍很高,而且彼此没有明显差异,攻毒前后也没有衰减。尽管二价疫苗里面包含的对应变异株mRNA含量上只有单价疫苗的一半(0.25 µg vs. 0.5 µg),但是,对于同源型新冠变异株,接种2价疫苗触发的血清中和抗体与接种相应的单价疫苗触发的滴度相同。攻毒前后,接种2价疫苗小鼠组触发的血清中和抗体滴度均明显高于接种原始株疫苗触发的,同时与变异株类型无关。单价疫苗触发的血清中和抗体滴度在靶向同源型毒株时处于更高的水平。

此外,在大鼠模型中,接种8 μg CV2CoV (Spike-WT mRNA),8 μg CV2CoV.617.2 (Spike-Delta mRNA),4µg CV2CoV + 4µg CV2CoV.617.2 (Spike-WT mRNA 和Spike-Delta mRNA) ,4µg CV2CoV.351 + 4µg CV2CoV.617.2 (Spike-Beta mRNA 和Spike-Delta mRNA),四组疫苗均能触发相对较高的靶向Delta毒株的血清中和抗体滴度。与此相反,与靶向Delta毒株的血清中和抗体滴度相比,除接种Beta 和Delta组合二价疫苗小鼠组外(上升2倍),接种其他疫苗的小鼠组触发的靶向Omicron BA.1的血清中和抗体滴度均发生不同程度的明显下降(9-4倍)。4µg CV2CoV.351 + 4µg CV2CoV.617.2 (Spike-Beta mRNA 和Spike-Delta mRNA)要比4µg CV2CoV + 4µg CV2CoV.617.2 (Spike-WT mRNA 和Spike-Delta mRNA) 触发的靶向Omicron BA.1的血清中和抗体滴度高(8倍)。

以上数据表明,接种二价疫苗要比接种原始株疫苗或者单价疫苗触发的血清中和抗体在应对不同变异株时具有更加高效的广谱中和能力。

接种不同疫苗小鼠血清结合抗体和中和抗体滴度
接种不同疫苗小鼠血清结合抗体和中和抗体滴度

细胞免疫

与未接种疫苗的小鼠组相比,单价疫苗接种小鼠组和二价疫苗接种小鼠组均可触发强烈的Spike特异性的CD4+和CD8+反应,肺部CD45iv- CD8+ T 细胞有2-3 log提升。为进一步描述T细胞反应,通过肺部常驻T细胞表面标记物确认肺部有更高比例的TRM 细胞(resident memory T cells)。同时还发现,接种mRNA疫苗还可以在肺部诱导产生分泌大量IFNγ和颗粒酶的CD8+T细胞。

接种疫苗组小鼠均触发强烈的CD4+反应和CD8+反应,肺部存在大量的TRM细胞
接种疫苗组小鼠均触发强烈的CD4+反应和CD8+反应,肺部存在大量的TRM细胞

总结

总结CureVac-mRNA疫苗在小鼠模型中拿到的临床数据:

1.接种Spike-WT mRNA疫苗/Spike-Beta mRNA疫苗/Spike-Delta mRNA疫苗/Spike-Beta+Delta mRNA二价疫苗,在面对Beta变异株或者Delta变异株时,均显示很好的保护效果。

2.新冠病毒变异株在上呼吸道的复制能力有差异,新冠病毒在下鼻甲中普遍要比肺部难清除。所有接种疫苗组小鼠,攻毒后,口腔,肺部,大脑以及小脑中均检测不到Beta/Delta变异株复制。所有接种疫苗的小鼠组中,攻毒后,小鼠下鼻甲中检测不到Delta变异株复制。所有接种疫苗组小鼠,攻毒后,小鼠下鼻甲中均可检测到Betla毒株变异株复制,但是,与未接种疫苗组相比,病毒复制能力受到抑制。接种二价疫苗的小鼠对于Betla毒株在下鼻甲的抑制程度大致和接种Spike-Betla mRNA疫苗的小鼠组程度相当。

3.所有接种疫苗的小鼠触发的血清结合抗体滴度大致相当,没有显著差异。接种单价疫苗的小鼠均可触发靶向Beta/Delta变异株的血清中和抗体,但是产生的血清中和抗体滴度有显著差异。接种二价疫苗,尽管所含的相应变异株Spike mRNA含量减半,但是触发的血清中和抗体滴度和同源型血清中和抗体滴度是相同的。比如,当面对Beta变异株时,接种Spike-Beta mRNA疫苗和接种Spike-Beta+Delta mRNA二价疫苗触发的血清中和抗体滴度是相当的,要比接种Spike-WT mRNA疫苗/Spike-Delta mRNA疫苗触发的高2-10倍。

4.接种Spike-Delta mRNA疫苗触发的靶向Omicron毒株的血清中和抗体滴度要比靶向Delta的同源型血清中和抗体低3倍。接种Spike-Beta+Delta mRNA二价疫苗触发的靶向Omicron毒株的血清中和抗体滴度要比接种Spike-WT+Delta mRNA二价疫苗高8倍。

5.与未接种疫苗的小鼠组相比,单价疫苗接种小鼠组和二价疫苗接种小鼠组均可触发强烈的Spike特异性的CD4+和CD8+反应,产生肺部驻留TRM细胞。

从以上数据,可以看出CureVac新冠二价疫苗在应对不同变异株时,要比单价疫苗具有优势。这表明,在疫苗优化升级时,采用二价或者多价疫苗可以实现触发异源保护效果,尤提升应对不同突变株的广谱中和能力。考虑到mRNA疫苗制备过程中包封mRNA具有一定程度的灵活性,这使得mRNA疫苗在应对当前不同的新冠变异株时更具备巨大的优势。

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