留胡子的豆腐

V1

2022/05/01阅读:31主题:红绯

回溯|Moderna三款新冠mRNA疫苗免疫小鼠数据对比

2022年2月2号,Michael S. Diamond在Science Tanslational Medicine发表文章:Protective activity of mRNA vaccines against ancestral and variant SARS-CoV-2 strains:在小鼠模型(129S2和K18-hACE2)中,比较Moderna公司设计的三款新冠mRNA疫苗免疫原性和预防VOCs的保护效果,这三款mRNA疫苗包括mRNA1273(基于新冠病毒原始株Spike),mRNA1273.351(基于新冠病毒Beta变异株Spike)),mRNA1273.211(二价,一半原始株Spike+一般Beta变异株Spike)。检测免疫小鼠血清抗体滴度,结果发现,三款疫苗的高剂量(5ug)和低剂量(0.25)组均可强烈刺激产生靶向测试VOCs的血清中和抗体,三款疫苗刺激产生的靶向Delta变异株的血清中和抗体滴度相比其他的VOCs相比要低一些。三款疫苗的高剂量组小鼠在肺部对测试VOCs均有非常好的预防保护效果。但是,低剂量组免疫小鼠,血清中和抗体滴度会发生数量级下降,肺部出现突破性感染。这表明,接种三款疫苗的个体,在面对某些VOCs变异株时,比如Delta,可能会发生突破性感染。

接下来,我们来详细看看这三款疫苗的在小鼠模型中的免疫原性和预防效果。

血清结合抗体滴度

在129S2小鼠身上,分别接种2针三款疫苗以及对照组(不变编码抗原),在接种第2针3周后,收集血清。ELISA显示,不管是高剂量组(5ug)还是低剂量组(0.25ug),均可强烈刺激产生充足的anti Spike-IgG结合抗体滴度。每款疫苗触发的血清抗体里面靶向测试VOCs变异株Spike的IgG结合抗体滴度是相似的。

在K18-hACE2小鼠身上进行重复试验,但是只接种mRNA-1273疫苗和mRNA-1273.351。两款疫苗在K18-hACE2小鼠身上依然可以强烈刺激产生靶向测试VOCs充足的Spike特异性IgG抗体,低剂量组产生的Ianti Spike-IgG结合抗体滴度要相对高剂量组偏低(6-10倍)。相比较靶向原始株和Beta株的结合抗体滴度,mRNA-1273.351刺激产生的靶向Alpha和Delta变异株的anti Spike-IgG要稍微偏低一些。相比较靶向原始株的结合抗体滴度,mRNA-1273刺激产生的靶向测试的其他VOCs变异株的anti Spike-IgG要稍微偏低一些。

ELISA测定接种疫苗小鼠血清anti-Spike IgG结合抗体滴度
ELISA测定接种疫苗小鼠血清anti-Spike IgG结合抗体滴度

血清中和抗体滴度

通过FRNT(活病毒)测定接种三款疫苗的在129S2小鼠血清中和抗体滴度:

(1)与未接种疫苗小鼠组相比,高剂量疫苗接种组(5ug)均可强烈触发靶向测试VOCs的血清中和抗体反应,基于不同抗原的三款疫苗触发的靶向同种VOCs的血清中和抗体滴度基本相似(除个别疫苗之间,靶向同种VOC血清抗体滴度有4-2倍差异)。值得注意的是,三款疫苗所触发的靶向Delta血清中和抗体滴度均明显低于靶向其他VOCs中和抗体滴度(4-5倍)。

(2)对于低剂量疫苗接种组(0.25 ug),与高剂量组相比,三款疫苗触发的靶向测试VOCs的血清中和抗体滴度均降低差不多1个数量级,同时,三款疫苗靶向同种VOC的血清中和抗体滴度存在明显的差异,还可以看到抗原混合型二价疫苗(mRNA-1273.211)靶向VOCs的血清中和抗体滴度总会同其组分之一的单价抗原疫苗(mRNA-1273/mRNA-1273.351)接近。同mRNA-1273相比,接种mRNA-1273.211 触发的靶向WA1 D614G的血清中和抗体滴度要降低4倍。有意思的是,三款疫苗触发的靶向Delta的血清中和抗体滴度明显低于靶向其他VOCs的,而且,mRNA-1273.351和mRNA-1273.211触发的靶向Delta的血清中和抗体滴度又明显低于mRNA-1273触发的(3.3-3.6倍)。

ELISA测定免疫小鼠血清anti Spike-IgG结合抗体滴度
ELISA测定免疫小鼠血清anti Spike-IgG结合抗体滴度

血清抗原图谱

利用血清中和抗体滴度绘制血清抗原图谱,可以更加直观地显示疫苗触发的靶向各种VOCs的血清抗体滴度以及VOCs抗原差异(红色方框表示接种mRNA-1273血清,蓝色方块表示接种mRNA-1273.351血清):

(1)WA1/2020 D614G与WA1/2020 D614G/N501Y成簇,而B.1.351与B.1.1.7/E484K成簇,VOCs聚集在一块代表更多抗原相似性。

(2)B.1.617.2具有最远的抗原表位,这与三款疫苗触发的靶向该VOC变异株的较低的中和抗体滴度一致。

(3)抗原图谱显示出高剂量和低剂量的一些差异:在高剂量组,B.1.617.2离接种mRNA-1273和mRNA-1273.351的距离相等,说明逃离两者疫苗触发的血清中和抗体的能力是相似的;在低剂量组,B.1.617.2位置左移,距离mRNA-1273.351要更加远一点,表面逃离mRNA-1273.351触发的血清中和抗体的能力要比mRNA-1273触发的血清中和抗体强一点。

疫苗免疫小鼠血清抗原图谱
疫苗免疫小鼠血清抗原图谱

疫苗保护效果

研究人员免疫129S2小鼠3周后,进行攻毒,测定疫苗免疫保护效果:

(1)与未接种疫苗组相比,高剂量组和低剂量组小鼠体重攻毒后4天内均未发生下降。

(2)在攻毒4天后,检测小鼠鼻腔,肺部,脾脏的病毒载量,高剂量组鼻腔中的病毒复制受到明显抑制,而在肺部基本检测不到病毒。

(3)对于低剂量组,与未接种疫苗组相比,鼻腔中病毒复制同样受到明显抑制,但是接种mRNA-1273和mRNA-1273.211小鼠的肺部检测到Beta毒株的较高的病毒载量,甚至超过鼻腔中的病毒载量。

接种疫苗小鼠攻毒,测定体重和重要脏器病毒载量
接种疫苗小鼠攻毒,测定体重和重要脏器病毒载量

研究人员还在K18-hACE2小鼠身上进行攻毒试验,因为其可以表达ACE2受体,所以要对VOCs更加易感。在K18-hACE2小鼠身上,高剂量组鼻腔中攻毒VOCs均受到非常明显的抑制,在肺部基本检测不到攻毒VOCs复制。总体来说,接种两款疫苗的低剂量组小鼠诱发的针对测试VOCs的免疫保护效果相比较高剂量组均发生明显的减弱。值得注意的是,接种两款疫苗的小鼠肺部检测到较高载量的Delta变异株,而接种mRNA-1273疫苗的小鼠肺部也丧失对Beta毒株的免疫保护效果,检测到较高的Beta毒株载量。

K18-hACE2小鼠攻毒,检测鼻腔和肺部病毒载量
K18-hACE2小鼠攻毒,检测鼻腔和肺部病毒载量

总结

通过这篇文章,我们可以看到接种高剂量mRNA1273和mRNA-1273.351小鼠的肺部对野生株,Alpha,Beta,Delta均具有非常好的免疫保护效果,攻毒试验后,肺部基本上检测不到病毒复制。在高剂量组时,两款疫苗触发的靶向各种测试VOCs血清中和抗体滴度也是差不多。这说明,mRNA-1273和mRNA-1273.351触发的血清中和抗体具有相对较好的广谱性。

比较奇怪的是,mRNA1273.211二价疫苗低剂量免疫129S2小鼠,攻毒试验后,肺部发生Beta变异株突破性感染,即便在高剂量时,试验组个别小鼠肺部同源发生突破性感染),这说明尽管该二价疫苗含有Beta Spike,似乎并未展现出二价疫苗的优势。从近期Moderna公司公布的mRNA1273.211二期临床数据来看,用mRNA1273.211作为第3针加强针触发的靶向各种VOCs突变株的血清中和抗体仅仅比用mRNA1273作为第3针高2倍左右,同源也展现出特别的优势。

这篇文章并未测试三款疫苗触发的靶向Omicron血清中和抗体滴度和免疫保护效果,由于mRNA1273.211二价疫苗并不含有Omicron Spike,因此,临床二期数据显示接种mRNA1273.211诱发的靶向Omicron血清中和抗体滴度比接种mRNA-1273加强针仅仅高2倍。由于近期新冠感染流行株是Omicron ,加上其Spike 抗原独特的属性,在设计多价mRNA疫苗时,采用能够触发相对比较广谱性血清中和抗体的Spike+明显触发毒株特异性血清中抗体的Spike,可能是一个更好的选择。

分类:

后端

标签:

后端

作者介绍

留胡子的豆腐
V1