SILIUS试验

前言

目前，手术切除和局部消融是治愈肝细胞癌的唯一方式，但世界上大多数患者确诊时已无法切除。不能切除的肝细胞癌患者的治疗方案包括经动脉化疗栓塞（TACE）、全身化疗和肝动脉灌注化疗（HAIC）。HAIC可将抗癌药物直接注入肝动脉，使局部瘤内保持较高的药物浓度。HAIC常用的方案包括顺铂单药治疗和顺铂联合氟尿嘧啶，前者的有效率为30-40%，后者有效率为7% - 71%。

日本、韩国和中国台湾常用的HAIC给药方案为低剂量顺铂加氟尿嘧啶或氟尿嘧啶加全身干扰素。在一项回顾性比较队列研究中，HAIC与历史对照相比，生存获益显著。此外，日本的一项倾向评分匹配分析中，纳入了476名肝细胞癌患者，研究结果表明HAIC的中位生存时间比最佳支持治疗更长。然而，HAIC并未被认定为标准治疗，因为迄今为止没有随机三期试验显示其能使晚期肝细胞癌患者的获得生存效益。

一项针对晚期肝细胞癌患者的2期临床试验显示，单剂量顺铂HAIC联合索拉非尼比索拉非尼单药治疗效果更好。然而，该研究中的动脉灌注技术使用的并不是能够连续进行肝动脉灌注化疗植入导管端口系统。因此，需要前瞻性试验来评估持续输注低剂量顺铂联合氟尿嘧啶在晚期肝细胞癌患者中的安全性和有效性。

总的来说，单独使用化疗药物对晚期肝细胞癌患者的生存益处甚微，相比之下，索拉非尼——一种丝氨酸/苏氨酸激酶的口服抑制剂——显著延长了晚期肝细胞癌患者的总生存期。索拉非尼是晚期不可切除肝细胞癌的标准治疗方法。到目前为止，索拉非尼与其他药物组合的疗效没有显示出比单独使用索拉非尼更好的生存效益。

两项倾向评分匹配患者的回顾性分析显示，在晚期肝细胞癌患者中，HAIC与索拉非尼单药治疗在生存率上无显著差异。然而，另一项回顾性分析显示，在晚期门静脉血栓形成(门静脉分支和主干侵犯)的患者中，HAIC比索拉非尼单药治疗的生存率更高。因此，索拉非尼联合HAIC在晚期肝细胞癌患者中可能具有互补作用，索拉非尼通过稳定疾病延长生存期，而HAIC可实现缩瘤。一项1/2期研究显示，索拉非尼与低剂量顺铂加氟尿嘧啶联合使用，对晚期肝细胞癌患者的肿瘤控制良好，安全性一般可控。因此，索拉非尼联合HAIC可能比单独任何一种治疗更有利于晚期肝细胞癌患者。

我们的目的是比较sorafenib单药治疗与sorafenib联合肝动脉灌注化疗在不可切除的晚期肝细胞癌患者中的应用。

方法

研究设计与患者： SILIUS试验是一项随机、开放的3期试验，在日本31个地点进行。我们招募了不适合切除、局部消融或经动脉化疗栓塞的晚期肝细胞癌患者。根据美国肝病研究协会(AASLD)的标准，晚期肝细胞癌被定义为因4个或4个以上的肿瘤经致使动脉化疗栓塞治疗无效，或肿瘤伴血管侵犯或肝外扩散。

纳入标准：晚期肝细胞癌患者；年龄大于或等于20岁；预期寿命大于或等于12周；不适合进行肝切除术、局部消融治疗或经动脉化疗栓塞；东部肿瘤合作组(ECOG)为0-1；Child-Pugh评分为7分或更低；骨髓、肝脏和肾脏功能正常。

排除标准：既往或目前患有恶性肿瘤的患者（除了治疗过的上皮内宫颈癌、基底细胞癌、浅表性膀胱癌、早期胃癌或其他复发风险较低的早期癌症）；肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析的患者；充血性心力衰竭、活动性冠状动脉疾病、缺血性心脏病或严重心律失常；高血压控制不佳；活动性严重感染(等级≥3级)；听力障碍；艾滋病毒感染史；进入研究4周内出现明显胃肠道出血；或者服用CYP3A4抑制剂。

随机和屏蔽： 患者被随机分配(1:1)接受索拉非尼单药治疗或索拉非尼加HAIC(低剂量顺铂加氟尿嘧啶)。通过计算机生成的序列和电子数据捕获系统软件进行随机化。无法实施盲法，因为肝动脉灌注化疗涉及导管插入与植入端口。

随机化分组的分层因素包括有无肝外扩散和宏观血管侵犯(Vp0、Vp1 - 3或Vp4)，其中Vp0表示无门静脉侵犯，Vp1表示门静脉第三支侵犯，Vp2表示门静脉第二支侵犯(节段侵犯)，Vp3表示门静脉第一支侵犯(分支侵犯)，Vp4表示门静脉主侵犯。

治疗过程： 28天为一个治疗周期。两组患者均口服索拉非尼400 mg，每日2次，疗程1 ~ 28天。HAIC联合治疗组第1、8天给予顺铂剂量20mg /m²/天，第1 ~ 5天和8 ~ 12天给予氟尿嘧啶剂量330 mg/m²/天，然后治疗停止2周。第一个治疗周期在随机化28天内开始。

索拉非尼加肝动脉灌注化疗组的患者通过皮下植入的端口系统向肝动脉连续24小时输送低剂量顺铂和氟尿嘧啶。胃十二指肠动脉和胃右动脉都用金属圈栓塞，以避免药物流到胃、十二指肠或胰腺。

允许在肝动脉灌注化疗前使用索拉非尼治疗，但要求患者在植入端口前2天和放置后7天停用索拉非尼。然后继续治疗，直到患者出现病情进展或一般情况恶化为止。如果出现不良事件、死亡、因导管闭塞、扭曲或脱位等问题导致肝动脉灌注化疗在技术上不可行、患者要求停止治疗、完全缓解的患者，均应停止治疗。因化疗引起血液学和非血液学毒性而中断HAIC治疗的患者继续接受索拉非尼治疗。

结果： 主要终点是总生存率，即从随机化日期到任何原因死亡或最后评估日期。次要终点为无进展生存期，即从随机化之日起计算，直到肿瘤进展或因任何原因死亡。以及总体缓解的患者比例，计算方法为达到完全缓解或部分缓解的患者人数除以组中患者总人数。在预先计划的亚组分析中，比较了没有或有不同程度门静脉血管侵犯(Vp0、Vp1-3或Vp4)的患者的总生存率；反应者和非反应者的比。

统计分析

样本量是基于接受索拉非尼单药治疗的患者的中位总生存期为10个月和肝动脉输注化疗可将中位总生存期提高至17个月(危险比[HR] 0.59)。主要疗效分析在意向治疗人群中进行。安全性分析包括所有接受至少一剂方案治疗的随机分组患者。结果以均值(SD)、数(%)或中位数(95% CI)报告，并用Student 's t检验或χ²检验进行比较。生存结局用Kaplan-Meier法计算，用log-rank检验进行比较。两组间的差异报告为HR和95% CI。所有统计分析均使用SPSS 23版本完成。所有p值均为双侧，p值小于0.05为显著性。一个数据监测委员会监督了这项研究。

结果

在2010年11月4日至2014年6月10日期间，从291例患者中筛选出206例，随机1：1分配，103例接受索拉非尼单药治疗，103例接受索拉非尼加HAIC。1例随机分配接受索拉非尼加HAIC的患者在随机分组后退出，意向治疗人群中剩下205例患者。15例患者(1例索拉非尼组和14例联合治疗组)未接受治疗，剩下190例患者属于安全人群(图1)。

两组间的大多数人口统计学和临床特征均达到了很好的平衡(表1)。意向治疗人群中，索拉非尼组患者的平均年龄为68·1 (SD 9·1)岁，联合组患者的平均年龄为66·7(10.2)岁(索拉非尼组患者的中位年龄为68岁[IQR为62-75]，联合组患者的中位年龄为69岁[IQR为62-75])。两组患者中超过80%为男性。

虽然联合治疗组索拉非尼治疗的平均持续时间略长于索拉非尼单药治疗组，但索拉非尼单药治疗组的中位持续时间略长。索拉非尼单药组的平均和中位相对剂量强度大于联合组(附录)。联合治疗组肝动脉灌注化疗周期平均为4.0 (SD为4.0)，中位数为2.0 (IQR为1.0 ~ 5.0;附录)。

两个治疗组的总生存率相似(图2A)。索拉非尼单独治疗组的中位总生存期为11.5个月(95% CI 8.2 - 14.8)，而联合组的中位总生存期为11.8个月(9.1 - 14.5)(HR 1.009 [95% CI 0.743 - 3.71]， p= 0.955)。

联合组患者的中位进展时间(5.3个月)明显长于索拉非尼单独治疗的患者(3.5个月；p=0.004；图2 b)。联合组获得整体缓解的患者比例也显著高于索拉非尼单药治疗组(102例中37例[36%]vs 103例中18例[18%]，p=0.003)；然而，两组患者的中位无进展生存期相似(联合组为4.8个月，单独索拉非尼组为3.5个月，p=0.051;图2 c)。

接受索拉非尼单药治疗的无血管侵犯患者(Vp0)的中位总生存期(11.9个月)与接受联合治疗的患者(11.3个月)相似(p = 0.996;图3和附录)。索拉非尼单药治疗患者Vp1-3(中位总生存期为14.4个月)，而联合治疗的患者为12.6个月，但差异不显著(p = 0.218;图3和附录)。接受联合治疗的门静脉主侵患者的中位总生存期(Vp4)为11.4个月,而单独接受索拉非尼治疗的患者的中位总生存期为6.5个月(p = 0.050;图3和附录)。通过Cox比例风险模型分析治疗与门静脉侵犯程度之间的相互作用，两组间Vp1-3 (p= 0.423)和Vp4 (p= 0.074)均无显著差异。此外，在调整门静脉侵犯的影响后，两组患者的总生存率无显著差异(p=0.934)。

完全或部分缓解患者的总生存期明显长于病情稳定或进展性疾病的患者，但完全或部分缓解患者的两组患者的总生存期相似。总的来说，103例单独接受索拉非尼治疗的患者中有82例(80%)死亡，102例接受索拉非尼联合肝动脉灌注化疗的患者中有83例(81%)死亡。两组不良事件发生的频率相似(表3)。然而，以下3 - 4级不良事件在联合治疗组比索拉非尼单药治疗组更为频繁两组因不良事件而停止治疗的情况相似(附录)。

讨论

SILIUS 3期试验结果显示，索拉非尼联合低剂量顺铂+氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗并不能显著提高晚期肝细胞癌患者的总生存期。然而，与索拉非尼单药治疗相比，联合治疗的进展时间明显更长，达到总体缓解的患者比例更高，这表明该联合治疗可能对某些患者具有附加的抗癌效果。接受肝动脉灌注化疗的应答者获得的更长的总生存期，这与很多晚期肝细胞癌患者的回顾性队列研究报告的结果相似。这一发现表明，联合治疗比索拉非尼单药治疗获益更多的患者。

在另一项研究中，在伴有严重门静脉侵犯(Vp3和Vp4)的晚期肝细胞癌患者中，低剂量顺铂+氟尿嘧啶与索拉非尼的比较显示，在低剂量顺铂+氟尿嘧啶组中，31.3%的患者达到了总体缓解，56.3%的患者达到了疾病控制，而索拉非尼组的相应转归分别为0%和28.6%。该研究还报告称，低剂量顺铂+氟尿嘧啶组的中位总生存期明显长于索拉非尼组(309天vs 120天;p = 0009)。SILIUS研究结果表明，与索拉非尼单药治疗相比，联合治疗可能提高伴有门静脉主侵犯的肝细胞癌患者的总生存期;然而，这一发现的意义是边缘的，是不够有力的。

事实上，门静脉主侵犯患者的平均总生存期不到3个月。在siilius研究中，接受低剂量顺铂+氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗+索拉非尼治疗的门静脉主侵患者的中位总生存期为11.5个月，而接受索拉非尼单药治疗的患者的中位总生存期为6.5个月。

肝动脉灌注化疗加索拉非尼的患者进展时间更长，达到总体缓解的患者比例更高，这表明在选定的亚组中，该组合可能比单独索拉非尼更有效。此外，高的整体反应有时会导致转化治疗，对于一些因门静脉侵犯消失或肝内结节缩小或两者兼有而导致肿瘤降期的患者，切除或经动脉化疗栓塞是可行的。

尽管数据表明，低剂量顺铂+氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗和索拉非尼联合使用可能有利于选定的晚期肝细胞癌患者，包括老年患者和门静脉主侵犯(Vp4)患者，但这些结果不能被认为是结论性的，不太可能影响日本或其他国家的临床实践或临床指南。因为所分析的亚组中患者数量较少。

虽然联合治疗的患者出现3-4级血小板减少和中性粒细胞减少的频率明显更高，可能是由于细胞毒性药物顺铂和氟尿嘧啶，但这些不良事件可以通过中断治疗或调整剂量来控制。

对于晚期肝细胞癌患者，特别是门静脉主侵患者，索拉非尼联合低剂量顺铂联合氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗是否比索拉非尼单独化疗更有效，还需要进行更多患者的研究。与之前不成功的一线试验相似， siilius研究还证实，总体缓解和进展时间不是肝细胞癌治疗总生存期的替代终点。

总之，与索拉非尼单药治疗相比，低剂量顺铂加氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗加索拉非尼并不能提高晚期肝细胞癌患者的总生存率。然而，这种联合增加了总体缓解患者的比例和进展时间，这与回顾性队列研究的数据一致，发现低剂量顺铂+氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗+索拉非尼治疗的患者的缓解率高于索拉非尼单独治疗。需要前瞻性试验来评估索拉非尼加低剂量顺铂加氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗是否可能使选定的晚期肝细胞癌亚组患者受益。